統合失調症の社会的欠損に対するD3受容体アンタゴニストの可能性

ブロナンセリン(商品名:ロナセンほか)は、リスペリドン(リスパダールほか)やオランザピン(ジプレキサほか)などの他の抗精神病薬と異なり、セロトニン5-HT2A受容体よりもドパミンD2/D3受容体に対する高い親和性を有する薬剤である。名城大学の竹内 佐織氏らは、動物モデルで観察された社会的欠損に対するブロナンセリンの効果へのドパミンD3受容体の関与を調査し、その作用の分子メカニズムの解明を試みた。Neurochemistry International誌2019年9月号の報告。

マウスに、非競合的N-メチル-d-アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬であるフェンシクリジン(PCP、10mg/kg、皮下注射)を1日1回14日連続投与した。その後、これらのマウスにおける社交性(社会的相互作用テスト)およびGluN1サブユニット(NMDA受容体の必須サブユニット)の発現を評価した。

主な結果は以下のとおり。

・ブロナンセリンでは、PCP誘発性社会的欠損の有意な改善が認められたが、オランザピンとハロペリドール(セレネースほか)では認められなかった。
・ブロナンセリンのこの作用は、7-OH-DPAT(ドパミンD3受容体アゴニスト)およびSCH23390(ドパミンD1受容体アンタゴニスト)によって拮抗された。
・しかし、ブロナンセリンの改善効果は、DOI(セロトニン5HT2A受容体アゴニスト)によって阻害されなかった。
・PCP誘発性社会的欠損は、U99194(ドパミンD3受容体アンタゴニスト)およびSKF38393(ドパミンD1受容体アゴニスト)によっても改善が認められ、7-OH-DPATまたはSCH23390によって拮抗された。
・ブロナンセリンは、PCP投与マウスの前頭前野のプロテインキナーゼA(PKA)によるSer897でのGluN1リン酸化レベルの低下を有意に抑制した。

著者らは「ブロナンセリンのPCP誘発性社会的欠損の改善効果は、GluN1サブユニットのSer897リン酸化によるNMDA受容体活性(前頭前野のドパミンD3受容体アンタゴニスト作用を介したドパミンD1受容体PKAシグナル伝達)が関与していることが示唆された。そしてこの結果は、ブロナンセリンのドパミンD3受容体アンタゴニスト作用が新規治療戦略として有用であり、統合失調症患者でみられる社会的欠損にドパミンD3受容体が新規治療標的分子となりうることを示唆している」としている。

出典

Takeuchi S, et al. Neurochem Int. 2019;128:127-134.

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