新発見!統合失調症の新薬開発へつながるか

 統合失調症の病態生理は、いまだによくわかっていない。理化学研究所の和田 唯奈氏らは、統合失調症患者における核内受容体の一つであるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)/レチノイドX受容体(RXR)の役割について分析を行った。EBioMedicine誌2020年11月19日号の報告。

 日本人統合失調症患者1,200例のDNAサンプルを用いて、分子反転プローブ(MIP)ベースのターゲット次世代シークエンシング(NGS)により、PPAR/RXR遺伝子のスクリーニングを行った。その結果について、日本のコホートデータ(ToMMo)やgnomADの全ゲノムシークエンスデータベースとの比較を行った。PPAR/RXR遺伝子の機能低下と統合失調症との関係を明らかにするため、Ppara KOマウスとフェノフィブラートを投与したマウスを用いて、行動学的、組織学的およびRNA-seq解析により評価を行った。

主な結果は以下のとおり。

・統合失調症のリスク変異体として、c.209-2delAの欠損およびHis117Gln、Arg141Cys、Arg226Trpのミスセンス変異が同定された。

・c.209-2delA変異は、未成熟終止コドンを生成した。

・3つのミスセンス変異は、in vitroでの転写因子としてのPPARα活性を有意に低下させた。

Ppara KOマウスは、行動障害や大脳皮質のシナプス形成障害など、統合失調症に関連する表現型を示した。

・フェノフィブラート経口投与により、NMDA受容体拮抗薬であるフェンサイクリジンにより誘発される脊椎病変の軽減が認められた。

・フェノフィブラートを事前に投与しておくと、ほかのNMDA受容体拮抗薬であるMK-801に対するマウスの感受性が抑制された。

・RNA-seq解析により、PPARαがシナプス形成シグナル伝達経路関連遺伝子の発現を調整していることが明らかとなった。

 著者らは「統合失調症発症の根底にあるメカニズムには、PPARαで調整される転写機構やシナプスの調整が関連していることが示唆された。PPARαが統合失調症の治療ターゲットになり得ることが発見されたことで、新規治療薬開発への道が拓ける可能性がある」としている。

出典

Wada Y, et al. EBioMedicine. 2020;62:103130.

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