2つの不眠症治療薬「エスゾピクロン」「スボレキサント」効果の違いは?

米国・メルク社のAnthony L Gotter氏らは、睡眠導入について、標準ケアの非ベンゾジアゼピン系ガンマアミノ酪酸受容体A(GABAA)受容体モジュレーター、エスゾピクロン(商品名:ルネスタ)とデュアルオレキシン受容体拮抗薬(DORA)であるスボレキサント(ベルソムラ)を比較する前臨床試験を行った。結果、DORAはノンレム睡眠とレム睡眠の両方について、同程度の割合および大きさで促進することが示されたという。結果を踏まえて著者は、DORAは睡眠障害からの回復を楽にする効能がある可能性を報告した。BMC Neuroscience誌オンライン版2014年9月22日号の掲載報告。

現行の標準的な不眠症治療薬のGABAA受容体作動薬には、睡眠を促進する効果とともに、中枢神経系の抑うつを促すことが知られている。一方DORAは、オレキシン神経ペプチドの覚醒推進効果を阻害することで眠気を引き起こす、不眠症治療の新たな作用機序を有している。研究グループはさまざまな前臨床種試験により、両者の治療メカニズムの、睡眠構造への影響を調べ、定量的脳波スペクトルプロファイルを比較した。

主な所見は以下のとおり。

・マウス、ラット、犬、アカゲザルにおいて、DORA-22を活動期に投与することによる睡眠構造への影響を確認した。それらの影響は、覚醒活性の減弱が、ノンレム睡眠とレム睡眠両方の増加とともに認められるというものであった。
・エスゾピクロンは、ラットとアカゲザルにおいて睡眠を促進したが、レム睡眠の抑制が示された。しかし、マウスではレム睡眠の増加が示され、犬では反対に覚醒の促進が認められた。
・DORA-12投与では、ラットにおいてノンレム睡眠とレム睡眠の促進が同様に認められた。その大きさはほぼ同一で、正常な睡眠期においてみられた。
・一方でエスゾピクロンは、その活動期において認められるよりも低くレム睡眠を抑制した。
・ラットへのDORA-12において示された定量的脳波の変化は、正常な睡眠パターンに似ていたが、エスゾピクロンでは、正常な活動期または非活動期(睡眠期)スペクトラムの異なる変化がみられた。
・両薬とも、オレキシン神経系が欠損した遺伝子組み換えラットの試験では、オレキシンとGABAモジュレートによる睡眠促進機序(GABAA受容体モジュレーターに特異的なレム睡眠抑制を除く)で部分的な重複を示した。
・レム欠損のマウスにおいて、エスゾピクロンはさらにレム睡眠を抑制したが、DORA-22はレム睡眠を増加するなど回復を助長した。
・以上、DORAは非レム睡眠とさらに重要とされるレム睡眠を促進することが示された。その割合および大きさは同程度で、あらゆる哺乳類の動物モデルの正常睡眠期にみられた。
・治療メカニズムの共通点は限定的であるが、オレキシンのシグナリングは、GABAA受容体モジュレーターによって示されるレム睡眠の抑制への関与がみられなかった。

著者は、「DORAの作用機序は、睡眠障害を楽に回復するのに効果的な可能性がある」とまとめている。

出典

Gotter AL, et al. BMC Neurosci. 2014; 15: 109. [Epub ahead of print]

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